PPARγ-coactivator-1α gene transfer reduces neuronal loss and amyloid-β generation by reducing β-secretase in an Alzheimer’s disease model

Proceedings of the National Academy of Sciences cover

Las terapias actuales para la enfermedad de Alzheimer (EA) son sintomáticas y no se dirigen a la patología subyacente de Aβ y otras características importantes, incluida la pérdida neuronal. PPARγ-coactivator-1α (PGC-1α) es un cofactor de los factores de transcripción, incluido el receptor-γ activado por el proliferador de peroxisoma (PPARγ), y está implicado en la regulación de los genes metabólicos, la fosforilación oxidativa y la biogénesis mitocondrial. Anteriormente informamos que PGC-1α también regula la transcripción de la enzima de escisión de β-APP (BACE1), la principal enzima implicada en la generación de Aβ, y su expresión disminuye en pacientes con EA. Nuestro objetivo fue explorar el posible efecto terapéutico de PGC-1 α mediante la generación de un vector lentiviral para expresar PGC-1 α humana y su objetivo mediante la entrega estereotáxica al hipocampo y la corteza de ratones transgénicos APP23 en la etapa preclínica de la enfermedad. Cuatro meses después de la inyección, los ratones APP23 tratados con hPGC-1α mostraron una memoria espacial y de reconocimiento mejorada concomitante con una reducción significativa en la deposición de Aβ, asociada con una disminución en la expresión de BACE1. La sobreexpresión de hPGC-1α atenuó los niveles de citoquinas proinflamatorias y la activación microglial. Este efecto fue acompañado por una marcada preservación de las neuronas piramidales en el área CA3 y una mayor expresión de factores neurotróficos. Los efectos neuroprotectores fueron secundarios a una reducción en la patología Aβ y neuroinflamación, porque los ratones de tipo salvaje que recibieron el mismo tratamiento no se vieron afectados. Estos resultados sugieren que la inducción selectiva del gen PGC-1α en áreas específicas del cerebro es efectiva para atacar la neurodegeneración relacionada con la EA y tiene potencial como intervención terapéutica para esta enfermedad.

Fuente: Resumen

Identificación
Categoría
Tipo de Documento
Investigación
Tomo/Volumen
113
Número
43
ISBN/ISSN/NIPO
ISSN 0027-8424
Datos bibliográficos
Lugar de publicación
Washington
Revista
Proceedings of the National Academy of Sciences
Fecha de consulta
Año
2016
Mes
Octubre
Páginas
12292–12297
Idioma
Inglés
Licencia
Copyright
Información adicional
Fuente
TecnoAccesible