PPARγ-coactivator-1α gene transfer reduces neuronal loss and amyloid-β generation by reducing β-secretase in an Alzheimer’s disease model

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Las terapias actuales para la enfermedad de Alzheimer (EA) son sintomáticas y no se dirigen a la patología subyacente de Aβ y otras características importantes, incluida la pérdida neuronal. PPARγ-coactivator-1α (PGC-1α) es un cofactor de los factores de transcripción, incluido el receptor-γ activado por el proliferador de peroxisoma (PPARγ), y está implicado en la regulación de los genes metabólicos, la fosforilación oxidativa y la biogénesis mitocondrial. Anteriormente informamos que PGC-1α también regula la transcripción de la enzima de escisión de β-APP (BACE1), la principal enzima implicada en la generación de Aβ, y su expresión disminuye en pacientes con EA. Nuestro objetivo fue explorar el posible efecto terapéutico de PGC-1 α mediante la generación de un vector lentiviral para expresar PGC-1 α humana y su objetivo mediante la entrega estereotáxica al hipocampo y la corteza de ratones transgénicos APP23 en la etapa preclínica de la enfermedad. Cuatro meses después de la inyección, los ratones APP23 tratados con hPGC-1α mostraron una memoria espacial y de reconocimiento mejorada concomitante con una reducción significativa en la deposición de Aβ, asociada con una disminución en la expresión de BACE1. La sobreexpresión de hPGC-1α atenuó los niveles de citoquinas proinflamatorias y la activación microglial. Este efecto fue acompañado por una marcada preservación de las neuronas piramidales en el área CA3 y una mayor expresión de factores neurotróficos. Los efectos neuroprotectores fueron secundarios a una reducción en la patología Aβ y neuroinflamación, porque los ratones de tipo salvaje que recibieron el mismo tratamiento no se vieron afectados. Estos resultados sugieren que la inducción selectiva del gen PGC-1α en áreas específicas del cerebro es efectiva para atacar la neurodegeneración relacionada con la EA y tiene potencial como intervención terapéutica para esta enfermedad.

Fuente: Resumen

Identificación

Categoría: 

Tipo de documento: 

Investigación

Tomo/Volumen: 

113

Número: 

43

ISBN/ISSN/NIPO: 

ISSN 0027-8424
Términos
Datos bibliográficos

Lugar de publicación: 

Washington

Editorial: 

National Academy of Sciences

Revista: 

Proceedings of the National Academy of Sciences

Fecha de consulta: 

02/12/2017

Año: 

2016/10/25

Páginas: 

12292–12297

Idioma: 

Inglés

Licencia: 

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Fuente: 

TecnoAccesible